【论坛】左心耳封堵术在非瓣膜性心房颤动患者卒中预防中的价值

作者：赵明中

单位：郑州市第九人民医院心脏中心

本文刊于：中华全科医师杂志, 2016,15(10): 748-752

心房颤动(房颤)是最常见的心律失常，在普通人群发生率1%～2%，50岁以后每增加10岁，其发生率翻番，80岁以后达到10%～17%^[1]。据初步统计，在欧洲大约有600万人患有房颤，到2030年，预测房颤患者将达到1 400～1 700万^[2]。在中国，一项横断面研究显示房颤患病率为0.77%，年龄标化后患病率为0.61%。估测也有1 000万房颤患者。在房颤患者中永久性房颤约占50%，而阵发性房颤与持续性房颤各占25%。房颤正成为一种心血管"流行病"，其高发生率不仅增加心血管疾病的致残、致死率，而且已成为全球慢性病防控的重负。如何高效应对房颤，改善患者预后仍是目前心血管领域面临的重大挑战。其实基层社区医生也会接诊到不少房颤患者，房颤的最大危害就是血栓栓塞事件。因此有必要对房颤、血栓栓塞危害及其防治进展等方面的知识有较好的了解，以更好地进行疾病管理。左心耳封堵术(left atrial appendage closure，LAAC)作为一种非药物预防房颤卒中风险的干预方式，尽管其作用、地位尚需进一步探索，但近年来的一些研究初步显示其良好的疗效与安全性，本文基于房颤的危害与干预目的谈谈LAAC在非瓣膜性房颤卒中预防中的作用。

一、房颤的危害及其治疗目的

房颤发作时由于其高频度的电活动导致左、右心房的收缩极不同步，对人体产生一系列的不利影响，主要表现在3个方面：一是引起患者心悸、心慌等不适症状；二是引发包括脑卒中在内的血栓栓塞疾病；三是房颤若频繁发作或持续性发作，将影响心脏的功能。从临床与预后的角度来看，针对房颤患者，首要的是要控制或改善症状，预防血栓栓塞性疾病的发生，尤其是后者最为关键。房颤本身并不可怕，可怕的是房颤引发的血栓栓塞事件，导致患者生命质量下降、甚至致残、致死。目前，在改善患者症状方面，主要为药物或射频消融控制心律以及药物控制心率；在预防包含脑卒中在内的血栓栓塞事件方面，主要选用抗凝药物长期治疗^[3]。近年来，非瓣膜性房颤中，经导管LAAC在预防非瓣膜性房颤患者血栓栓塞疾病方面已显示出良好的治疗前景，在欧美国家一些大的医学中心，LAAC已成为一种较成熟的技术应用于临床实践。

二、左心耳与房颤患者血栓栓塞的关系

左心耳是胚胎时期左心房形成的附属结构，其形状不规则，经CT或磁共振检测显示左心耳形态多样，以鸡翅形多见，其他还有仙人掌形、风向袋和花菜样^[4]。左心耳内有比较发达的梳状肌与肌小樑。左心耳有收缩与舒张功能，并具有缓冲循环高负荷的作用。

左心耳与血栓栓塞的关系受很多因素的影响：①左心耳开口直径与深度：左心耳开口直径偏小，血流排空速度较慢；左心耳深度增加，或左心耳容积增大，其血流排空也减缓。这些因素易致血流瘀滞，血栓形成^[5]。已有研究表明左心耳直径或容积大小是房颤患者发生血栓栓塞事件风险的独立预测因素^[6]。②左心耳收缩功能异常：左心耳存在收缩与舒张功能，左心耳壁的运动及引起的血流排空速度能很好地反映左心耳的功能状况^[7]，当心脏节律异常，或左心耳收缩功能下降时血流易在心耳内停滞^[8]。③左心耳形态变化：研究显示鸡翅形左心耳发生血栓者相对较少，而菜花型容易出现血栓现象，分叶数较多的左心耳也易形成血栓，即使是在控制好伴发疾病或CHADS2评分之后^[9]。④房颤发作：当房颤发作时，其节律不齐，心房和左心耳不能有效规律地收缩，使心耳内的血液不能有效排除，血液瘀滞，易发血栓形成。非瓣膜性房颤患者较无房颤患者的血栓栓塞发生率高5倍，与卒中相关的死亡率高达20%^[10]。因此，房颤发作，尤其是在有上述特点的左心耳患者，其发生卒中事件的风险性较大，应引起高度关注。

三、LAAC与房颤患者卒中预防

研究显示，无论是阵发性房颤、持续性房颤、长程持续性房颤或是永久性房颤，一个重要的策略就是基于卒中风险评分与出血风险评分制定抗凝治疗方案以预防卒中或其他部位的血栓栓塞事件。有临床随机研究和Meta分析均显示，在房颤患者中，口服抗凝药物维生素K拮抗剂华法林与安慰剂或抗血小板药物阿司匹林比较，能显著降低相对卒中风险^[11]。新型口服抗凝药物达比加群或利伐沙班与华法林比较，在降低非瓣膜房颤患者血栓栓塞事件方面具有非劣效性或一定的优势性，且颅内出血风险下降，但胃肠道出血几率有所增加^[12,13]。

一项入选6 886例房颤并射频消融患者的研究发现术后停用抗凝药物现象较普遍，这与术后患者血栓栓塞事件风险增高有密切关系，建议高危房颤患者(CHA2DS2-VASc ≥2分)最好终生服用抗凝药物^[14]。因此，不仅有房颤心律的患者需要抗凝，房颤经导管消融后转成窦性心律者也需要抗凝^[15]。有研究显示，房颤经冷冻消融后转成窦性心律者在术后6个月根据其有无左心房机械性收缩功能分成2组，无收缩者(占30%左右)加口服抗凝药物治疗，平均随访(29±16)个月，结果显示无收缩功能但口服抗凝药物组无卒中发生，而有收缩功能但未服抗凝药物组有4例(2.5%)发生卒中^[16]。因而有学者建议这些术后转成窦性心律者，无论左心房有无收缩功能，仍有长期抗凝治疗的必要。可见，无论房颤或消融后的窦性心律者，都面临一个核心的问题——预防血栓栓塞事件？

然而，临床实践中可以坚持口服抗凝药治疗者为数不多，就华法林而言，其安全治疗窗较窄、需要频繁检测国际标准化比值(INR)、华法林与其他药物或食物的相互作用等使其应用受到限制，且华法林易致出血并发症，更令患者或处方医师心存恐惧。新型口服抗凝药(非维生素K拮抗剂类)也存在着出血风险，因半衰期短，漏服2次药物就失去保护作用，且费用负担较重，在实际应用中依从性也不佳^[17]。新近一项英国基层医院房颤患者抗凝治疗调查显示，抗凝治疗仅占一半左右(以华法林为主)，华法林治疗患者治疗目标窗内时间(time in therapeutic range, TTR)不足65%，17.2%用抗血小板药物治疗，12.8%未做治疗，在CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤患者中竟然有27.6%的患者未用抗凝干预^[18]。研究显示，临床实际中非瓣膜性房颤患者需要抗凝而未进行抗凝者较多，抗凝治疗中抗凝强度达标者更是极少。

研究表明，非瓣膜房颤血栓的来源绝大多数(约90%)来自左心耳^[19]。鉴于抗凝药物治疗的诸多弊端，一些新兴的非药物干预技术，如LAAC在预防房颤患者卒中的发生、降低心血管死亡率、全因死亡率及复合心血管事件方面显示出卓越的优势^[20]。LAAC技术简单地说就是以介入微创的方法经股静脉穿刺建立血管通路，将输送鞘管经下腔静脉、右心房、穿过房间隔、送至左心房及左心耳处，以特制的左心耳封堵器沿输送鞘管推送至左心耳，位置调整好后释放，以封堵左心耳开口部，避免左心耳血栓形成与脱落。以往对伴有房颤的二尖瓣病变患者在行二尖瓣外科手术时常规结扎左心耳以预防卒中^[21]，但相比之下LAAC技术更加微创、有效。

LAAC治疗非瓣膜性房颤，使血栓生产工厂——左心耳失去形成血栓的作用，降低血栓栓塞事件的风险性，并较抗凝药物减少出血并发症。目前的研究显示，至少在以下几个方面已展示出这一先进干预技术的临床应用价值：

1. LAAC预防血栓栓塞事件有较多的循证医学证据。经皮LAAC与华法林治疗预防房颤患者卒中试验(percutaneous closure of the left atrial appendage versus warfarin therapy for prevention of stroke in patients with atrial fibrillation，PROTECT-AF)入选707例非瓣膜性房颤且卒中风险高危的患者，随机分组研究显示，在平均随访2.3年时，在降低心脑血管事件方面，LAAC与华法林比较具有非劣效性效果^[22]。该研究平均随访3.8年，与华法林组比较，LAAC组在预防卒中、体循环栓塞与心血管死亡复合事件方面达到了非劣效性和优效性效果，在降低心血管死亡与全因死亡事件方面显示出更优的结局^[23]。

在房颤患者左心耳封堵器前瞻性随机临床评价(prospective randomized evaluation of the Watchman LAA closure device in patients with atrial fibrillation，PREVAIL)研究中，将CHADS2评分≥2分或1分且合并1个其他危险因素的非瓣膜性房颤患者按2∶1随机分成LAAC组(269例)与长期华法林口服治疗组(138例)，第一个主要疗效终点为随访18个月，与药物治疗组比较，LAAC组虽然卒中、全身性栓塞和心血管/不明原因死亡的复合终点未达到非劣效性标准，但第二个主要疗效终点是术后1周之后卒中或全身性栓塞的复合终点达到了此标准，且主要安全终点达到了非劣效性水准，此安全事件较PROTECT-AF试验中显著降低^[24]，提示LAAC对短期口服华法林无绝对禁忌的房颤患者预防卒中仍是一个可选择的干预手段。

LAAC后阿司匹林氯吡格雷治疗可行性研究(ASAP)针对有口服华法林禁忌的非瓣膜性房颤患者，以Watchman封堵器封堵左心耳后用阿司匹林加氯吡格雷治疗6个月，以后单用阿司匹林治疗。显示LAAC安全，对卒中风险高危而又有抗凝禁忌的房颤患者可考虑LAAC干预^[25]。对来自3个有抗凝禁忌的房颤患者卒中预防的研究资料进行成本-效益分析，结果表明随访2年及4年时，LAAC分别较阿司匹林、阿哌沙班有更高的质量调整寿命年；在第5、7年时，分别较阿司匹林、阿哌沙班的成本效益增高；在第8年时比阿司匹林、阿哌沙班不仅节省费用，而且更加有效^[26]。

真实世界注册研究显示，LAAC降低房颤患者卒中和出血并发症的优势较临床对照研究的结果更显著，这主要得益于卒中风险高危或不能抗凝的患者的明显获益^[27]。一项有关Watchman封堵器封堵左心耳技术的前瞻性、单组、多中心注册研究(EWOLUTION)评价LAAC的治疗结局，已在欧洲、中东和俄罗斯入选1 021例患者。其中近一半的患者有脑缺血发作或卒中病史，62%患者被认为不适合口服抗凝治疗。器械植入成功率较高(98.5%)，围术期并发症与不良反应较低，术后30 d死亡率为0.7%^[28]。该研究将随访2年，计划2017年完成，其研究结果或许会为LAAC的临床真实世界应用提供更多的实用信息。

LAAC与口服华法林比较初步显示其临床干预的安全性与有效性，但与新型口服抗凝药物疗效与安全性的比较尚有待进一步证实。基于国际上多项临床试验研究，2014年中华医学会心电生理和起搏分会等制定了《左心耳干预预防心房颤动患者血栓栓塞事件：目前的认识和建议》^[29]，提出经皮LAAC的适应证为：CHA2DS2-VASc评分≥2分的房颤，且具有下列情况之一：①有长期口服抗凝禁忌证者；②口服华法林，INR达标基础上仍有血栓栓塞事件发生；③HAS-BLED评分≥3分。

2.有20%～30%的房颤患者同时患有冠心病，急性冠状动脉综合征发作时需要介入置入支架，为了防止支架内血栓形成，需服用双联抗血小板药物；房颤也需要抗凝治疗以预防卒中或血栓栓塞事件^[30]。然而这三联抗栓治疗将显著增加出血风险。LAAC的应用有助于减少抗栓药物数量，既能预防卒中又能降低出血事件风险。

3.从卫生经济学角度看，LAAC的费用主要发生在第一年，而药物抗凝者的费用要一年一年的累积^[31]。研究显示，达比加群抗凝治疗应用4.9年时，其药物费用与LAAC治疗费用相当，用华法林治疗8.4年时所需经济负担已达LAAC治疗水平，到治疗持续至第10年，则LAAC干预较所有的抗凝药物措施节省约1 162～7 194英镑^[27]。这些药物治疗费用可能还未包括因心血管事件增加而增加的经济负荷。

4.欧洲一些国家，尤其是德国，完成的LAAC手术量占世界总数的60%，此项治疗已属医保支付范围。在欧美国家一些大的医学中心，对有适应证的患者已较常规开展LAAC手术治疗以改善房颤患者的预后。

四、LAAC临床应用展望

LAAC作为近期临床上备受关注的一项新的房颤患者血栓栓塞预防的医疗技术，在非瓣膜性房颤患者卒中或血栓栓塞预防中，初步显示出良好的有效性与安全性。针对合适的病例，LAAC较传统的华法林抗凝治疗可以达到非劣性效果，且安全，长期治疗随访中，节省医疗资源。目前认为在有卒中或血栓栓塞高危风险、有抗凝禁忌证，或不愿长期服用抗凝药物的非瓣膜性房颤患者中，LAAC不失为一种有益的临床选择。但鉴于目前除了Watchman封堵器外其他封堵器尚缺乏足够的研究资料、对LAAC干预的远期预后评价以及LAAC与新型口服抗凝药物的随机临床对照研究也需要进一步考量，2016欧洲心脏病学会发布的房颤管理指南仍将LAAC用于房颤卒中预防作为Ⅱb级推荐、B级证据(Ⅱb，B)^[32]。可见，LAAC的临床研究还需要深入。LAAC主要在欧美国家开展较多，中国起步较晚，尚需要加强技术规范与技术推广，以积极、开放的姿态多积累中国LAAC资料、多总结中国LAAC经验，切实让这项技术在我国高危房颤患者的卒中预防中发挥应有的作用。

参考文献（略）